ペプチドドラッグ

全く異分野のセミナーを聞くと、これまで見過ごしてた大事なポイントが見えてくることがある。
この数年前のNotchをターゲットして癌うんたらのNature論文、当時はNotchなんて興味なかったし（今もないしシグナル分野からは完全に足を洗ってしまった）、よくある癌ターゲット論文の一つかと見過ごしていた。実はこの論文の肝は転写因子コンプレックスを抑制するsmall moleculeを新規の方法で開発したことだ。転写因子コンプレックスは水素結合基が少なく他のタンパクとガチガチにくっついてるので阻害剤がはまちこむ余地が少なかった。この論文ではstapled alpha helical peptidesという修飾ペプチドを合成し、Notchの転写活性を抑えることに成功した。ポイントは、stapleによりalpha helixを強制的にとれるので、細胞膜を透過できることと、転写因子コンプレックスにきっちりはまりこんで抑制できること。これらを満たすペプチドをNotch結晶構造からデザインした。
同様の例に、beta cateninをターゲットして抑制できるstapled alpha helical peptideがあるPNAS論文。これはbeta cateninに結合するAxinタンパクの一部をペプチド合成し、stapleすることalpha helix形態にして細胞膜透過性、結合性、安定化をもたらした。